Gli studi clinici trasformeranno le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da sarcoma?

I recenti progressi nella scoperta e nello sviluppo di farmaci hanno trasformato le terapie disponibili per molti tipi di cancro. Ad esempio, l'approvazione delle cellule T CAR (cellule T raccolte da un malato di cancro e poi modificate in laboratorio in modo da esprimere un recettore che consente il targeting di precisione di determinate cellule tumorali) è approvata per il trattamento di molti tipi di linfoma, sulla base di tassi di risposta contrassegnati, inclusi tassi di remissione completa superiori al 50%. Notevoli progressi si sono verificati nel trattamento di un altro tumore del "sangue", il mieloma multiplo, in cui la FDA ha approvato più di dieci nuovi agenti nell'ultimo decennio. Il risultato è stata la trasformazione dei paradigmi terapeutici per i pazienti con malattia di nuova diagnosi e recidivante.

In particolare, i tumori profilati sopra, mieloma e linfoma, sono tumori ematologici, riflettendo il fatto che la cellula di origine è una cellula che è un componente del sangue. Come evidenziato dalla pletora di recenti approvazioni, le percentuali di successo per lo sviluppo di nuovi farmaci per i tumori ematologici sono tra le più alte tra le molte aree terapeutiche della medicina, tra cui neurologia, reumatologia e cardiologia.

Tuttavia, i progressi nel trattamento dei tumori solidi, vale a dire i tumori che insorgono nel fegato, nei tessuti connettivi e nel cervello, rimangono pochi. In netto contrasto con le percentuali di successo per i tumori ematologici, le percentuali di successo per lo sviluppo di farmaci nei tumori solidi rimangono le più basse tra le molte aree terapeutiche in medicina.

Ciò è particolarmente vero per il sarcoma, un tumore dei tessuti connettivi che rappresenta circa 15,000 nuovi casi di cancro negli Stati Uniti ogni anno. A testimonianza della generale mancanza di progressi nel trattamento di questo tipo di cancro, fa riflettere riconoscere che il farmaco più efficace per il trattamento dei pazienti con sarcoma avanzato, la doxorubicina, è stato approvato nel 1975! E questo fatto non riflette un'elevata tollerabilità o una robusta efficacia. La doxorubicina è conosciuta come il “Red Devil”, nomenclatura che riflette il suo colore rosso nella sacca per infusione endovenosa e la sua scarsa tollerabilità, con anemia, basso numero di globuli bianchi che predispongono a infezioni, insufficienza cardiaca, nausea, vomito e diarrea tra i suoi attesi tossicità. Con tutto questo rischio, ci si potrebbe aspettare un notevole vantaggio in termini di efficacia, ma il tasso di risposta nei pazienti con sarcoma di nuova diagnosi è di circa il 17% e le risposte sono transitorie quando si verificano.

Le opzioni terapeutiche per i pazienti con sarcoma avanzato dopo la progressione della malattia con doxorubicina (chiamata malattia refrattaria) sono ancora meno appetibili. Ad esempio, nel grande sottotipo di sarcoma chiamato sarcoma pleomorfo indifferenziato, o UPS, l'unico farmaco approvato dalla FDA per i pazienti con malattia refrattaria, Votrient®, ha un tasso di risposta del 4% e un avvertimento per possibile tossicità epatica fatale.

In questo paesaggio arido che ha un disperato bisogno di sviluppo di nuovi farmaci, alcune aziende farmaceutiche stanno accettando la sfida per soddisfare un'incredibile esigenza medica insoddisfatta. La mia azienda, TRACON Pharmaceuticals, ad esempio, sta studiando l'inibitore del checkpoint envafolimab in uno studio che arruola pazienti con UPS refrattario. Gli inibitori del checkpoint, come Opdivo® e Keytruda® attivano il sistema immunitario del paziente per attaccare il suo cancro e sono ora approvati in più di venti tipi di cancro, ma non nel sarcoma. Sulla base dei dati che questa classe di farmaci è attiva nel sarcoma, l'obiettivo dello studio (chiamato ENVASARC) è dimostrare un tasso di risposta tre o più volte superiore al tasso di risposta dimostrato da Votrient in questi pazienti.

Boehringer Ingelheim sta studiando il candidato farmaco di precisione BI 907828 che mira a un percorso attivato selettivamente in un altro sottotipo principale di sarcoma, il liposarcoma (un sarcoma originato dalle cellule adipose), nello studio di fase 2/3 Brightline-1 progettato per prolungare la sopravvivenza rispetto a doxorubicina. Infine, Inhibrx sta studiando un candidato farmaco di precisione INBRX-109 nel sottotipo di sarcoma condrosarcoma (un sarcoma originato dalle cellule della cartilagine) in un altro studio di Fase 3 (chiamato ChonDRAgon). In tal caso, lo studio è progettato per prolungare la sopravvivenza rispetto a un placebo, o pillola di zucchero, sottolineando l'inadeguatezza delle attuali opzioni terapeutiche per il sarcoma refrattario.

La consegna dei dati della sperimentazione clinica da parte di queste aziende per affrontare la mancanza di trattamenti efficaci e tollerabili per il sarcoma non può arrivare abbastanza presto. Il sarcoma può rappresentare il tipo di cancro con il bisogno insoddisfatto più significativo di un nuovo trattamento e dovremmo fornire una soluzione migliore prima che il trattamento più efficace, la doxorubicina, compia 50 anni.